拥有全球领先的iPS神经干细胞技术平台,

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年12月24日，动脉网独家获悉，浙江霍徳生物工程有限公司（简称：霍徳生物）已经完成了数千万元人民币的A轮融资。本轮融资由上海达泰领投，探针资本担任独家财务顾问，所募集资金将用于细胞治疗相关的临床前试验、以及生产和研发等固定投入和前期市场开拓。由于技术的优越性，霍德生物从年成立至今获得了来自杭经开创投、合力投资、赛伯乐的资金支持万元人民币。从基础科研到技术创业如果没有选择创业，范靖博士会按照原有的人生轨迹在美国科研机构取得教授头衔，继续基础医学研究。年，从加拿大不列颠哥伦比亚大学取得神经学博士学位后，范靖进入美国约翰霍普金斯大学TedDawson和ValinaDawson教授实验室继续其在神经疾病的致病机制上的博士后研究工作。现在想来，这里应该是她人生至关重要的转折地。在霍普金斯神经科及细胞工程研究所这个顶级的神经疾病实验室，范靖与其他的科学家同事拥有充足的实验室科研经费，并且在全美连续21年排名第一、联邦资助最高的医学院的平台环境下，潜心从事神经领域最前沿的疾病研究。神经疾病研究界最大的痛点就是几乎无法获得人的活体神经细胞或大脑组织用于神经疾病研究，而动物作为神经疾病模型与人的机制和表型等有着巨大的区别。人诱导多能干细胞（humaniPSC）重编程和从多能干细胞（包括iPSC和胚胎干细胞ESC）诱导分化得到神经细胞等技术的出现，极大的促进了包括神经疾病研究。Dawson实验室当时正在试图用人的大脑神经细胞来验证以前实验室在动物疾病模型上的重要发现，并试图用人的细胞来进行靶向小分子药物的筛选和验证，以及信号通路和新药物靶点的发现。但是，当时所有主流的神经分化方法得到的神经细胞都存在不够成熟和功能性的缺陷。为了解决这个难题，Dawson实验室的徐金翀（原德国汉堡大学神经学博士，也同是霍德生物的创始人）通过2年的摸索，建立了模拟神经发育的、全新的从多能干细胞诱导分化得到极纯的人神经干细胞和各种成熟稳定的神经细胞的RONA方法。范靖加入课题组后，在徐金翀的帮助下迅速掌握了RONA技术，并且独立应用这种技术产出人大脑皮层细胞，进行了中风及神经退行性疾病模型的构建和下游通路的确认、以及小分子药物的验证。随后，范靖应用该分化方法得到的人体外疾病模型和小鼠模型，独立发现和确认了神经元死亡通路中重要的缺失一环，填补了实验室和科学界一直未知的空白。范靖兴奋地准备撰写自己博后期间的第二篇一作学术论文并投稿至NatureCellBiology杂志。在年与徐金翀博士共同一作（50%贡献）的ScienceTranslationalMedicine一文被接收后，范靖又在短时间内能产出另一篇95%贡献的一作文章，这得到了Dawson教授夫妇的极大认可。年底，在国际干细胞及神经学年会上与同行和公司交流后，范靖清楚地意识到这种技术的商业潜力。该技术能在体外大量而稳定的得到具备人六层大脑皮层细胞的人神经体系，其兴奋性和抑制性神经元的比例、以及中间神经元的亚型和人的大脑几乎一样，神经细胞产量、批次稳定性、成熟度和功能性，远超现在哈佛、斯坦福、威斯康星麦迪逊等几大主流的方法和市场上同类型公司。更加令人激动的是，实验室同事把RONA法分化得到的神经前体细胞移植注射到脑梗塞的免疫缺陷小鼠大脑受损区域后，这些移植的人的细胞一个月后在小鼠脑内80%分化成了功能大脑皮层细胞，剩下的分化成了胶质细胞等大脑细胞。分化成但神经束生长可以到达对侧大脑以及运动的核区，而且小鼠的偏瘫症状与没有注射这些细胞的对照组相比有了显著的持续改善。这一实验结果让整个课题组都十分兴奋，因为中风导致的大脑神经细胞死亡和造成的偏瘫是目前没有任何治疗方案的。细胞治疗，也即“替补回去自己的功能性大脑细胞并能再次形成神经连接”将会是一个真正的突破口！不仅如此，他们预期同样的细胞治疗策略将在脑溢血、颅脑损伤等造成的偏瘫上有类似的治疗效果，并对老年痴呆、帕金森、自闭症等疾病造成的认知和运动障碍等也会有一定效果。徐金翀和范靖意识到，这项技术有可能给神经性疾病的治疗带来真正的变革。“年底我们开始意识到这项技术巨大的产业化价值，我们希望能让广大的科研界、药企研发部门和神经疾病患者享受到这项技术带来的产品福利，而不只是供我们闭门做科研。”范靖表示。这期间，不少公司都希望他们，或者希望能够与其达成技术转让协议。但这些邀请也让他们感到顾虑：只是转让技术或者加入一家公司，能确保这一优势技术真正转化和实现最终的价值吗？同做为神经疾病科学家，两人都有非常强的使命感，希望能最终实现为神经疾病患者提供治疗的理想。经过近半年的讨论后，加上看到国内生物医药研发和投融资的环境越来越好，他们最终决定由范靖博士全职回国成立公司，确保技术落地。于是，时年35岁的范靖，这名在科研领域耕耘14年的科研工作者，推开了实验室的大门，勇敢地走向了波澜壮阔的创业世界。细胞治疗，神经性疾病治疗的新思路干细胞技术，又称为再生医疗技术。从理论上讲，可以通过对干细胞进行分离、体外培养，最终得到新的细胞组织和器官，实现对临床疾病的治疗。自年EMA批准ChondroCelect用于膝关节软骨缺陷以来，全球共有9款干细胞产品上市。这些产品大多用于骨修复以及关节炎疾病，但在范靖涉足的神经性疾病领域，仍然是一片市场空白。不仅仅是干细胞治疗，在整个神经性疾病领域都鲜有治疗方案。巨头药企在其中持续倾注了大量资金，但直至目前，大部分神经性疾病新药研发并未取得实质性成功。年EliLily’s公司solanezumab临床试验失败年9月Axovant公司推出的intepirdineIII期临床试验失败年初Lundbeck公司推出的idalopirdine临床试验失败年Pfizer宣布停止阿尔兹海默症和帕金森治疗药物研发尤其是阿尔兹海默症，这种疾病的致病原因尚不明确，也尚无法治愈。现在药物只能缓解其症状，并且超过14年没有新药。诺奖级技术，助力神经性疾病研究据WHO统计，全球有几亿神经性疾病患者，包括脑卒中、颅脑损伤、脊髓损伤、老年痴呆、帕金森、自闭症、精神分裂症、抑郁症等大病种的多种疾病，超过了糖尿病、心脑血管病和癌症人群的总和。年Ness-China发表在《Circulation》上的最新统计数据，中风（脑卒中）幸存者在中国就高达万，且每年新增万人。由于大部分缺乏有效的治疗方式，神经性疾病及其后遗症的治疗需求非常迫切。但是化药抗体药等新药研发周期长且很难实现实质性突破，在市场和社会的推动下，世界各国科学家开始寻求包括细胞治疗在内的其他治疗方案。成人大脑内是否有极少数神经干细胞仍然存在争议，考虑到其难获取性和数量功效也都不足以满足神经疾病治疗的需求。在神经分化技术成熟以前，大部分临床研究和神经干细胞治疗公司采用的是胎儿来源的神经干细胞。这些胎儿神经干细胞不仅有伦理问题（主要为胶质前体），而且由于所取的发育阶段不同以及个体差异，很难达到同质性和批次稳定，从而影响功能稳定性和成药性。因此，当从多能干细胞分化得到大量、均一、稳定的神经干细胞和功能性的神经细胞的技术在年以后逐渐涌现和趋于成熟后，新的细胞替代疗法的研究才逐渐兴起。日本京都大学所进行的iPSC分化得到视网膜上皮细胞（RPE）用于治疗老年黄斑眼疾，分化的多巴胺神经细胞移植治疗帕金森均在临床I期显示了良好的安全性和有效性。美国LorenzStuder教授也应用iPSC分化多巴胺神经细胞，并通过颅内注射的方式来治疗帕金森疾病。该试验已经在猴子实验取得成功，在预备FDA临床I期实验。中国周琪院士团队也应用胚胎干细胞分化得到的细胞移植治疗这两种疾病，目前临床研究I期的早期结果也显示了同样好的安全性和疗效。此外，由多能干细胞分化得到能分泌胰岛素的β胰岛细胞移植治疗I型糖尿病等其他领域的研究也在逐步涌现。由于技术壁垒高，出现晚，目前类似的新型细胞替代治疗大部分在临床前动物试验阶段。但由于不仅限于旁分泌作用帮助自身已有细胞的再生，而是能大量补充功能性的新细胞，被科学界十分看好。诱导分化得到的神经干细胞和神经细胞替代移植治疗的原理与传统干细胞不同，其技术壁垒非常高，被称为第二代干细胞技术。提取个体血液或皮肤细胞经重编“返老还童”为自体的iPSC全能干细胞后，在体外可通过诱导分化培养出神经干细胞或功能型神经细胞，对脑卒中（包括脑梗和脑溢血）等的中重度大脑损伤（大量神经细胞死亡，且神经元自身不可再生），需将制备好的神经前体细胞通过颅内3D立体定位移植注射的方式送达损伤区附近，使得这些前体细胞在脑内自发分化为各种功能性的大脑皮层神经细胞（占存活细胞的80%以上）以及胶质细胞等，慢慢和原有的神经网络重新形成连接。另外，这些神经干细胞或前体细胞本身也能分泌多种神经因子，在早期促进移植细胞的存活，和周围神经细胞的联系。在诸多干细胞中，由诱导多能干细胞(iPSCs)和胚胎干细胞分化出的神经干细胞在各方面表现出产量和质量的优势，更能满足临床治疗产品开发的要求。6年日本京都大学ShinyaYamanaka在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞的研究，Yamanaka也因此获得了年的诺贝尔生理学和医学奖。iPSCs的优点在于其多向分化潜能与自体性，在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。并在在获取难度和伦理上，相比胚胎干细胞更具可行性。基于iPSC和分化的细胞及类器官的的体外人源遗传疾病模型，能够更直接的对人类疾病进行模拟，为科学家及药企对疾病致病机理研究、药物筛选提供了新的途径。霍德生物独一无二的RONA神经细胞分化技术,能大量、稳定分化iPSC和胚胎干细胞细胞为最高纯度的神经干细胞，大脑各亚型神经细胞和3D迷你大脑，并且是目前国际上真正能完全模拟人大脑的组成和达到成熟功能的方法。全球领先的技术平台布局全产业下游：细胞治疗攻克难治愈神经性疾病神经干细胞及相关治疗已经有不少技术进入临床应用阶段，如帕金森症、中风、颅脑损伤、脊髓损伤等。国内外大量临床前实验、临床一期、二期的试验显示出很好的移植疗效。除了前文提到的用iPS干细胞治疗帕金森，神经干细胞治疗还正在被尝试用于阿尔兹海默症、肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）等目前无治疗措施的神经性疾病。据了解，目前密歇根大学Feldman博士等研究者团队正在尝试使用人类脊髓源性神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症。FDA批准了其在C3-C5段脊髓区注射HSSC的研究，该区域涉及膈肌运动神经元。尽管尚未有产品上市，但iPS神经干细胞治疗已经在神经性疾病、尤其是在目前无措施的神经性疾病领域表现出潜力。而依托国际领先的创新RONA细胞分化技术和JohnsHopkinsUniversity医学院“产学研”平台，霍德生物也在积极布局神经干细胞治疗的管线。在中风治疗上，在约翰霍普金斯大学已经取得了神经前体细胞移植治疗中风小鼠的试验数据，目前文章正在投稿中。目前，除担任中国霍德的科学顾问外，Dawson教授夫妇也决定加入香港和美国霍德公司，共同推进中风及其他的细胞治疗管线的双报。目前霍德生物的治疗用细胞类产品将先使用HLA配型较大的通用细胞，目前正处于临床前试验中。“尽管第二代干细胞技术会比第一代技术进入临床要晚，但在疾病治疗效果上有直接细胞替代和批次稳定的优势，完全可以迎头赶上第一代神经干细胞技术公司的产品。”范靖坚定地说。中游：合作药企，为新药研发提供有力工具除了直接进入干细胞治疗领域外，霍德生物也在通过与为药企提供iPSC分化的神经细胞和类脑器官用于疾病研究和药物筛选，从而布局中游环节。全球每年在中枢神经系统疾病制药产业的RD投入总额大约亿美金，但由于人脑结构、机制复杂，人源脑组织难以获取，人与动物的种属差异等，神经性疾病的研究缺乏好的疾病模型。这些原因使得本就困难的新药研发变得更加扑朔迷离，尽管每年都在继续投入，但神经性药物的研发并没有取得实质性突破，失败率极高。动物细胞与人源细胞存在差异，这是在新药研发过程中越来越清晰的认知，但在神经分化技术出现之前要获取到人脑源组织细胞何其困难。因此，当iPSC及分化技术被应用于体外获取各种人体细胞后，科研机构开始用这些人的细胞研究疾病机制、国际大药企也纷纷建立自己的iPSC分化部门，用分化得到人的肝、心肌和神经细胞等来进行临床前药物筛选和药物毒性测试。CiPA提案的提出也正是考虑到不同人群的遗传背景对药物毒性预测有极大影响，主张将iPSC分化的心肌纳入药物的心肌毒性评价。霍德生物利用现有的RONA技术平台，可以解决现有分化神经细胞和3D类脑器官不够成熟，不能模拟大脑的稳定组成，批次产量和稳定性难以满足药物筛选需求的难题，为制药企业和科研机构提供最优的神经细胞、分化试剂盒产品，以及其他配套服务。对医院而言，他们还可以联合利用这些技术和产品进行细胞移植治疗或神经干细胞外泌体的动物实验等。目前公司已经有Vertex、Genentech的试用订单，且与诺华、礼来、默克、葛兰素史克等均在洽谈针对药物研发的相关合作。此外，公司与美国国立卫生研究院、美国约翰霍普金斯大学、北京大学、浙江大学、中科院等多家国内外实验室也将展开多项科研合作项目。上游:细胞存储在药物研发和细胞治疗环节的延伸，霍德生物完成了中游和下游产业的布局。但新型自体干细胞治疗的上游首先依赖患者iPSC干细胞的制备和存储，即首先要存储到患者的干细胞。诱导多能干细胞（iPSC）拥有易获得性、全能分化（包括造血干细胞、间充质细胞、皮肤、软骨、心肌细胞、肝细胞、视网膜细胞、大脑神经细胞、毛囊细胞等等）、无数量限制等优点，非常适合作为自体干细胞存储的种子干细胞。采用目前最新的iPSC和分化技术，霍德生物能做到安全、高效、符合GMP要求及长期储存，以及可以帮助提前分化到所需的组织干细胞及细胞进行存储，可在急性疾病时可以快速提取用于获批的临床或临床研究，从而争取宝贵的生命和减少后遗症。“细胞存储业务我们目前还没有开始，但确实是我们希望进入的一个领域。”她如是说道。她告诉动脉网，尽管目前干细胞存储的市场渗透率仅1%，他们仍然希望推广iPSC细胞存储的概念，让大家能接触到科技的最前沿和多一些选择。二代干细胞技术与时代机遇为了能快速推进项目落地，范靖从霍普金斯大学辞职后一个人回到国内，从零开始，找钱、招员工、找场地。相比创业，大学环境好比是科研人员的象牙塔。从象牙塔出来之后，范靖要学着从一个单纯的科研人员，转变为面面俱到的创业者。由于辞职后重新开始谈融资和谈合作，一开始她跟不少朋友借钱。“最困难的时候家里所有的钱就剩0美金，而加上两个小孩上幼儿园和房子，每个月美国家里的开销就在美金。”范靖回忆道，“全靠先生一个人撑着，和家人朋友们的支持。““非常感谢投资方的信任和支持，我们才有机会建立符合干细胞临床制剂生产规范的车间和平台，做创新技术的转化。也非常感谢愿意跟着我一起吃苦一起领着低薪努力奋斗但伙伴们。”她不禁感叹，没有坚定的信念、持久的耐心，做创新药是几乎不可能的，更不用说想要做中风的第一个创新细胞药物。”“我们比较幸运，正好碰上了国内细胞治疗正要进入规范发展时期，各种政策和规范纷纷出台。”范靖这样告诉动脉网。这样的一个契机使得他们能有正规的优势和很多已经开展了多年临床研究的间充质等治疗项目站在同一起跑线上公平竞争。据了解，目前医院医院、医院、医院三家具有干细医院达成了临床研究的合作意向。接下来，霍德生物的主要任务是让细胞类产品取得临床备案，进入临床试验。“我们希望最快年中能够开展临床试验。”范靖表示。范靖最近代表霍德生物在第六届“东升杯”国际创业大赛上也喜获特等奖万元及创业场地等大奖。“对于方向正确、真正有技术壁垒的创新型企业来说，我认为这是一个好的创业时代。”她补充道。

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